Гастроэнтерология

 

Внутрипечёночный холестаз

 

Внутрипечёночный холестаз характеризуется уменьшением тока желчи и ее поступлений в двенадцатиперстную кишку при отсутствии механического повреждения и обструкции внепеченочного билиарного тракта. Внутрипечёночный холестаз может быть обусловлен или нарушением механизмов образования и транспорта желчи на уровне гепатоцитов в результате гепатоцеллюлярной патологии, или является следствием повреждения внутрипечёночных протоков, или их сочетанием.

Желчь представляет собой изоосмотическую плазме жидкость, состоящую из воды, электролитов, органических веществ (желчных кислот и солей, холестерина, конъюгированного билирубина, цитокинов, эйкозаноидов и других веществ) и тяжелых металлов, в частности меди. Общее количество выделяемой печенью желчи в сутки составляет в среднем 600 мл. Основными органическими компонентами желчи являются желчные кислоты, которые поступают из двух источников.

1) первичные желчные кислоты (холевая, хенодезоксихолевая) синтезируются из холестерина в гепатоцитах;

2) вторичные желчные кислоты (дезоксихолевая, литохолевая) образуются из первичных желчных кислот в кишечнике под действием бактерий. В печени и кишечнике могут образовываться и третичные желчные кислоты (сульфометахолевая, урсодезоксихолевая), которые, так же как и вторичные, участвуют в энтерогепатической циркуляции.

Формирование желчи складывается из трех этапов:

1. Захват из крови ряда ее компонентов (желчных кислот, билирубина, холестерина и др.) на уровне базолатеральной (синусоидальной) мембраны.

2. Метаболизм, а также синтез новых составляющих и их транспорт в цитоплазме гепатоцитов.

3. Выделение их через каналикулярную (билиарную) мембрану в желчные каналикулы.

Через базолатеральную мембрану гепатоцитов обеспечивается поступление из плазмы крови (из пространств Диссе) в цитоплазму гепатоцитов желчных кислот, аминокислот, неконъюгированного билирубина, глюкозы и ряда эндогенных и экзогенных ксенобиотиков, в том числе и лекарств, а также выделение из печеночных клеток липопротеинов, белков и других компонентов.

Эта процессы осуществляются благодаря наличию в составе базолатеральных мембран Na+К+АТФазы, а также специфических и неспецифических белков-переносчиков для органических анионов, обладающих перекрестной реактивностью. Функционирование Na+К+АТФазы обеспечивает энергетический потенциал и ионное равновесие клетки, а также нормальную текучесть (проницаемость) клеточных мембран. К основным белкам переносчикам относятся: белок, транспортирующий органические анионы, который является натрий-зависимым, участвует в захвате множества молекул, включая желчные кислоты, билирубин; Na+/желчные кислоты транспортирующий белок, обеспечивающий поступление в гепатонит коньюгированных стаурином и глицином желчных кислот: Na+-Н+ и Na+-HCO3 - ионообменники, осуществляющие перенос ионов через мембрану и поддерживающие и гепатоцитах нормальный уровень рН.

Внутриклеточный транспорт желчных кислот от базолатеральной до каналикулярной мембраны гепатоцита осуществляется цитозольными протеинами (3а-гидроксистероиддегидрогеиаза и др.). В этот процесс также вовлекаются эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи. Большое значение придается трансцитозольному везикулярному транспорту желчных кислот, билирубина и липидсодержащих субстанций.

Время прохождения компонентов желчи от базолатеральной до каналикулярной мембраны составляет около 10 мин.

Каналикулярная секреция солей желчных кислот является важным этапом формирования желчи. Каналикулярная мембрана, помимо щелочной фосфатазы (ЩФ), гаммаглютамилтранспептидазы (ГГТП) и других ферментов, содержит большое количество АТФ-зависимых транспортных белков, способных перемещать компоненты желчи из цитоплазмы в просвет каналикулов против градиента концентраций. К транспортным системам относятся: специфический белок - переносчик желчных кислот, мультиспецифический переносчик органических анионов (билирубина, желчных кислот и др.), белок-переносчик для фосфолипидов, белки-ионнообменники и др. В результате их функционирования в каналикулы поступают желчные кислоты и их соли, а также ряд других осмотически активных веществ (глютатион, бикарбонаты ), которые участвуют в формировании двух фракций желчи: зависимой и независимой от желчных кислот, составляющих по 225 мл/сут. каждая. Вода диффундирует в каналикулы по осмотическому градиенту из синусоидов через плотные межклеточные соединения в среднем 150 мл/сут. Ток желчи в каналикулах находится в прямой пропорциональной зависимости от содержания в них желчных кислот.

Из каналикулов желчь через вставочные канальцы Геринга поступает в экстралобулярные желчные протоки, которые, соединяясь между собой, образуют долевые, а затем и общий печеночный проток. Эпителий протоков секретирует бикарбонаты и воду, формируя окончательно состав желчи. Нормальное секреторное давление желчи составляет 15-25 см волн. ст.

Внутрипечёночный холестаз может развиваться на уровне гепатоцита и/или внутрипечёночных желчных протоков. Соответственно этому выделяют интралобулярный холестаз, обусловленный поражением гепатоцитов и каналикул, и экстралобулярный, связанный с поражением внутрипеченочных желчных протоков.

Этиология и механизмы развития холестаза многофакторны. Так интралобулярный (гепатоцеллюлярный и каналикулярный) хотестаз может быть обусловлен вирусными, алкогольными, лекарственными, токсическими поражениями печени, застойной сердечной недостаточностью, метаболическими нарушениями (доброкачественный возвратный внутрипечёночный холестаз, холестаз беременных, муковисцидоз, а-антитрипсиновая недостаточность и др.). Экстралобулярный (дуктулярный) холестаз имеет место при первичном билиарном циррозе печени (ГГБЦ), первичном и вторичном склерозирующем холангите, билиарной атрезии, болезни Кароли и др. При большинстве из перечисленных заболеваний наблюдается нарушение биохимических процессов в гепатоците, таких, как трансметилирование и транссульфурирование (пересульфидирование). В результате угнетения реакций трансметилирования в гепатоцеллюлярных мембранах снижается содержание фосфолипидов, падает активность Na+К+АТФазы и других белков-переносчиков, что нарушает текучесть мембран, а также захват и выведение компонентов желчи. Нарушение реакций трансфульфурирования уменьшает клеточные запасы тиолов и сульфатов (глютатиона, таурина и др.), которые являются главными детоксикационными субстанциями в отношении эндогенных и экзогенных ксенобиотиков, включая желчные кислоты, а также обладают выраженным антиоксидантным эффектом. Их дефицит обуславливает в конечном итоге цитолиз гепатоцитов при холестазах любого генеза.

В механизме развития интралобулярного холестаза имеет значение снижение текучести базолатеральных и/или каналикулярных мембран гепатоцитов, ингибирование Na+К+АТФазы и других мембранных переносчиков, транслокация последних с билиарного на синусоидальный полюс гепатоцита. Определенная роль в нарушении тока желчи отводится повреждению цитоскелета гепатоцита, целостности каналикул и сохранности их функций. Однако в большинстве случаев имеет место сочетание нескольких факторов. В ряде случаев имеет значение нарушение метаболизма желчных кислот, которые не секретируются в желчные канальцы и поступают в кровь через базолатеральную мембрану, а также изменение их состава и в первую очередь увеличение концентрации токсичных литохолевой и дезоксихолевой кислот. Экстралобулярный холестаз развивается в результате повреждения эпителия желчных протоков и нарушения их проходимости.

При холестазе избыточная концентрация компонентов желчи вызывает ряд печеночных и системных поражений, Основная роль принадлежит детергентному действию как токсичных, так и нормальных желчных кислот. Последние приводят к повреждению клеточных мембран, в том числе и митохондриальных, к блокаде синтеза АТФ, к накоплению цитозольного кальция, к активации интрацеллюлярных гидролаз и некрозу гепатоцитов. Желчные кислоты ингибируют регенерацию гепатоцитов, активизируют фиброгенез, индуцируют экспрессию антигенов класса 1 главного комплекса гистосовместимости, предрасполагая к развитию иммунных повреждений.

Внепеченочные проявления токсического эффекта желчных кислот обусловлены инкорпорацией последних в клеточные мембраны, повышением концентрации цитозольного кальция, усилением процессов перекисного окисления липидов с накоплением в клетках избыточного количества агрессивных перекисей. Наиболее известными системными проявлениями, связанными с высокой сывороточной концентрацией желчных кислот, являются гемолиз эритроцитов, дегрануляция тучных клеток, нарушение функций лимфоцитов, формирование гиперкинетического типа кровообращения, особенно у больных циррозом печени.

Аккумуляция холестерина в гепатоцитах и сыворотке крови приводят к угнетению процессов трансметилирования мембранных фосфолипидов, падению активности Nа+К+АТФазы и других белков-переносчиков, к инкорпорации холестерина в клеточные мембраны, что резко снижает их текучесть. Помимо печеночных, нарушаются функции мембран клеток почек и других органов, эритроцитов, тромбоцитов, что вносит свою лепту в развитие системных поражений при холестазе.

Избыточное содержание билирубина в гепатоцитах снижает потребление 02 в митохондриях, разобщает окислительное фосфорилирование. что приводит к дегенерации печеночных клеток. Накопление в гепатоцитах и других клетках тяжелых металлов, в частности меди, усиливает и поддерживает на высоком уровне пероксидацию липидов, вызывающую цитотоксический эффект.

Нарушение выведения с желчью цитокинов, особенно фактора некроза опухоли и интерлейкина-1, обуславливает изменения жирового обмена с развитием гипертриглицеридемии и снижением активности липопротеиновой липазы. Происходит также уменьшение синтеза простагландинов, повышение содержания в клетках свободных радикалов.

Внутрипечёночный холестаз может быть одним из синдромов хронических заболеваний печени (гепатиты, циррозы различной этиологии, метаболические расстройства, опухолевые процессы печени, первичный билиарный цирроз и др.) или самостоятельным процессом (лекарственный холестаз, доброкачественный рецидивирующий семейный холестаз, холестаз беременных и др.). Выделяются острая и хроническая, а также желтушная и безжелтушная формы холестаза.

При морфологическом исследовании печени выявляются признаки собственно холестаза (стаз билирубина в гепатоцитах, каналикулах и клетках Купфера, легкие дистрофические изменения гепатоцитов, некоторые из которых могут быть окружены мононуклеарными клетками), а также признаки, отражающие этиологические и патогенетические механизмы, приведшие к развитию холестаза (дистрофия, некрозы гепатоцитов, инфильтрация внутридольковая и/или портальная, нарушение архитектоники печени и др.).

Клинические проявления холестаза довольно однотипны, независимо от этиологии и механизмов его развития. В основе их формирования лежат три фактора: избыточное поступление элементов желчи в кровь; уменьшение количества или отсутствие желчи в кишечнике; воздействие компонентов желчи на печеночные клетки и канальцы.

При регургитации желчи в кровь появляются такие симптомы, как кожный зуд, желтуха, ксантомы, ксантелазмы темная моча, а также системные поражения: острая почечная недостаточность, развитие острых язв и эрозий в желудке, кровотечения, повышенный риск развития эндооксемии и септических осложнений. Дефицит желчи в кишечнике сопровождается стеатореей, синдромом мальабсорбции, дефицитом жирорастворимых витаминов, нарушением минерализации костей. Постоянное присутствие в избыточном количестве компонентов желчи в гепатоцитах и каналикулах приводит к их некрозу и развитию признаков печеночно-клеточной недостаточности. Если холестаз не разрешается, то через 3-5 лет формируется цирроз печени с развитием асцита, отеков и печеночной энцефалопатии. Тяжесть и выраженность клинических симптомов при внутри печеночном холестазе чрезвычайно вариабельны, и нередко холестаз протекает бессимптомно (например, лекарственный), когда его единственным проявлением является нарушение биохимических проб печени.

Лабораторная диагностика холестаза основывается на определении в крови щелочной фосфатазы, ГГТП, общего билирубина и его фракций, холестерина, аминотрансфераз. Это гот минимальный набор биохимических тестов, который позволяет не только подтвердить, но и с определенной степенью достоверности установить его уровень и механизм развития Исследования изоферментов ЩФ, лейцинаминопептидазы, 5-нуклеотидазы, желчных кислот не имеют преимуществ перед вышеуказанными показателями и несущественно повышают их диагностическую значимость. Определенное значение имеет определение в моче билирубина и уробилиногена.

Повышение уровня ЩФ в сыворотке крови является характерным признаком холестаза. Однако это может наблюдаться при ряде физиологических состояний (подростковый возраст, второй и третий триместры беременности), при переливании плацентарного альбумина, а также при заболеваниях костей (болезнь Педжета, обусловленная дефицитом витамина D или почечной патологией; остеомаляции, переломы, асептические некрозы, опухоли, метастатические поражения) при гипертиреоидизме, гиперпаратиреоидизме, акромегалии, цистаденоме поджелудочной железы, злокачественной лимфоме и других опухолях, сердечной недостаточности, интестинальной ишемии.

В то же время в редких случаях при наличии признаков холестаза уровень щелочной фосфатазы может быть нормальным или даже низким. Это связано с несколькими причинами: врожденная гипофосфатемия, дефицит магния и цинка которые необходимы для активации фермента, пернициозная анемия, гипотиреоз, кахексия, лечение антикоагулянтами. Следует отметить, что у пожилых лиц отмечается более низкий уровень ЩФ, чем у юных.

Повышение ГГТП является довольно специфичным и постоянным признаком внутрипечёночного холестаза. В тоже время при высоком уровне ЩФ и нормальном ГГТП следует предполагать или наличие внепеченочных причин повышения ЩФ или холестаз связанный с врожденным дефектом метаболизма желчных кислот.

Конъюгироваиная гипербилирубинемия является специфичной для холестаза в том случае, если одновременно отмечается повышение уровня ЩФ Однако она выявляется непостоянно, и ее наличие свидетельствует о тяжелом поражении гепатоцитов или билиарных протоков. В то же время нормальный уровень билирубина не исключает холестаз.

Гиперхолестеринемия является частым, но непостоянным признаком холестаза. Помимо холестаза ее наличие свидетельствует о сохранности синтетической функции гепатоцитов. При выраженных паренхиматозных поражениях печени, а особенно при развитии цирроза печени, содержание холестерина в крови падает. Низкий уровень холестерина при холестатических поражениях печени является неблагоприятным прогностическим признаком. При внутрипечёночном, так же как и при внепеченочном, холестазе отмечается гиперлипидемия за счет липопротеидов низкой плотности (а2 и в-фракции) и особых Х-липопротеидов.

Уровень сывороточных аминотрасфераз при внутрипечёночном холестазе остается нормальным или его повышение не превышает нормальные показатели в 2-2,5 раза. Кроме того, активность этих ферментов зависит от патологического процесса в печени, лежащего в основе холестаза.

Учитывая, что морфологическое исследование печени при наличии холестаза удается провести далеко не всем больным, анализ биохимических показателей с определенной долей вероятности позволит уточнить уровень и ведущий механизм развития нарушения желчеотделения.

Важная роль в исключении внепеченочного холестаза принадлежит ультразвуковому исследованию и эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии.

Характерным признаком блокады внепеченочных желчных путей является надстенотическое расширение протоков, в том числе внутрипечёночных (данные УЗИ). С помощью холангиопанкреатографии или чрезпеченочной холангиографии выявляется уровень и выраженность механической блокады желчных путей. Холангиопанкреатография может проводиться по показаниям и при отсутствии расширенных протоков. Все другие методы, в том числе и компьютерная томография, недостаточно информативны. Из многочисленных причин обструктивного холестаза важнейшими являются холедохолитиаз и стриктура в дистальной части холедоха.

Основными направлениями в лечении холестаза признаны воздействие на причинный фактор, восстановление нарушенных механизмов транспорта желчи от базолатеральной мембраны гепатоцита до кишечника и купирование клинических симптомов заболевания.

Этиологическое лечение при синдроме холестаза является проблематичным. Оно приемлемо и эффективно при подпеченочной механической желтухе (различные виды операций по декомпрессии билиарной системы). При алкогольных и лекарственных холестазах отмена препаратов и абстиненция далеко не всегда разрешает холестаз. И лишь эксклюзивно в качестве каузальной терапии используется пересадка печени.

Большинству больных назначается патогенететическое и симтоматичсское лечение.

Из препаратов, воздействующих на определенные звенья патогенеза холестаза, в настоящее время используются два: S-адеметионин (Гептрал) и урсодезоксихолевая кислота (УДХК). S-адеметионин - биологически активное вещество, которое присутствует во всех тканях организма, но в наивысшей концентрации - в печени. Он участвует в ряде биохимических процессов в каждой клетке организма, важнейшими из которых являются трансметилированне и транссульфидирование. В результате лечения S-алеметионином нормализуется текучесть (проницаемость) клеточных мембран, повышается активность Na+К+АТФазы, увеличивается энергетический потенциал клетки и, таким образом, улучшается захват компонентов желчи из крови, их внутриклеточный транспорт и выделение в каналикулы. В клетках увеличивается синтез и содержание тиолов (глютатиона, таурина, сульфатов), которые обладают защитным действием от цитоксического эффекта свободных радикалов, желчных кислот и других токсических компонентов, поступающих или образующихся и гепатоците, в том числе и биологических субстанций, ответственных за появление кожного зуда.

К системным воздействиям относится использование препаратов, уменьшающих поступление желчных кислот и энтерогепатическую циркуляцию в результате их связывания и выделения с калом. С этой целью назначается холестирамин 1 пакет (4 г) до и после завтрака, 1 пакет после обеда и после ужина - 12-16 г в сут. Продолжительность лечения от 1 месяца до нескольких лет. Холестирамин нарушает всасывание многих лекарственных препаратов, поэтому лучше использовать его в виде монотерапии. Аналогичной по механизму действия, но менее эффективной является гидроокись алюминия.

В лечении зуда используется также ряд препаратов с недостаточно установленным механизмом действия и нестабильным эффектом: фенобарбитал 50-150 мг/сут. и рифампицин 300-400 мг/сут. - оба являются индукторами ферментов микросомального окисления в гепатоцитах, а рифампицин к тому же оказывает влияние на состав кишечной микрофлоры, участвующей в метаболизме желчных кислот. В результате в системном кровотоке уменьшается содержание пруритогенов. Продолжительность лечения индивидуальна и составляет в среднем 1-2 недели. Данные препараты можно сочетать с гептралом и УДХК.

В ряде случаев в разрешении зуда могут оказаться эффективными блокаторы Н1-рецепторов гистамина (тавегил, пипольфен и др.), которые оказывают седативный эффект. В сообщениях, появившихся в последние годы, указывается неэффективность в отношении зуда антагонистов опиатов (налоксона, налмефена) и блокаторов серотониновых рецепторов (ондансетрон). У некоторых больных с успехом используется плазмоферез, особенно если кожный зуд сочетается с гиперхолестеринемией, а также ультрафиолетовое облучение по 9- 12 мин. в сут.

При дефиците желчных кислот в кишечнике и наличии стеатореи в пище ограничивают нейтральный жир до 40 г/сут., добавляют растительные жиры, в первую очередь кокосовое масло. Учитывая, что строгая диета плохо переносится больными, существенного редуцирования стеатореи можно достигнуть назначением ферментных препаратов с высоким содержанием липазы, но без желчных кислот, выпускающихся и микротаблетированной и микрогранулированной форме (паниитрат, креон и др.). Для коррекции дефицита желчных кислот оптимальным является использование УДХК по 250- 500 mi/сут. Продолжительность лечения индивидуальна и зависит от заболевания, лежащего в основе холестаза. Дополни тельно назначаются жирорастворимые витамины per os: витамин К 10 мг/сут., витамин А - 25 000 МЕ/сут., витамин D -400-4000 МЕ/сут., а при необходимости и в/м введение их 1 раз в месяц. Учитывая, что витамин Е плохо всасывается, его целесообразно вводить в/м по 10 мт/сут. Потребность в витаминотерапии и продолжительность лечения определяется выраженностью гиповитаминоза и тяжестью холестаза.

При симптомах остеопороза используются витамин D3 - 50000 МЕ 3 раза в неделю per os или 100 000 ME в/м 1 раз в мес. в сочетании с препаратом кальция до 1,5 г в сут. в виде быстрорастворимых таблеток кальций-сандоз или глюконата кальция. При выраженных болях в костях назначается глюконат кальция в/в капельно 15 мг/кг веса в 500 мл 5% р-ра глюкозы или декстрозы, ежедневно в течение недели. Больные должны употреблять обезжиренное молоко (источник кальция). пребывать достаточное время на солнце иди использовать разумные дозы ультрафиолетового облучения (источник витамина D).