Гастроэнтерология

 

Желтуха

 

Возникновение желтухи всегда обусловлено нарушением обмена билирубина, который образуется в результате распада гемоглобина эритроцитов и разрушения гема. Гемоглобин превращается в билирубин в ретикулоэндотелиальной системе преимущественно в печени, селезенке и костном мозге в результате сложного комплекса окислительно-восстановительных реакций. Конечным продуктом распада гема является биливердин, не содержащий железа и белковой части (свободный билирубин). За сутки у здорового человека распадается около 1% циркулирующих эритроцитов с образованием в среднем 120 мг билирубина, при этом 15% его образуется из гемоглобина незрелых и преждевременно разрушенных эритроцитов и других гемосодержащих веществ. Это так называемый шунтовый билирубин, количество которого может значительно увеличиваться при болезнях, связанных с неэффективным эритропоэзом (железодефицитная анемия, пернициозная анемия, талассемия, сидеробластическая анемия, эритропоэтическая порфирия, свинцовое отравление). Образовавшийся в результате распада гемоглобина свободный билирубин в крови соединяется с альбумином (альбумин-билирубиновый комплекс). В последующем происходит отделение свободного (непрямого, неконъюгированного) билирубина от альбумина на уровне микроворсинок гепатоцитов (цитоплазматическая мембрана), захвате его внутриклеточным протеином (белок лиганд) и переносе в цитоплазму гепатоцита. На мембране эндоплазматической сети непрямой билирубин при участии специфического фермента (УДФ-глюкуронилтрансфераза) превращается в глюкуронид билирубина.

Соединение билирубина с глюкуроновой кислотой делает его растворимым в воде, что и обеспечивает переход его в желчь, фильтрацию в почках и быструю (прямую) реакцию с диазореактивом. Образующийся пигмент глюкуронид-билирубин называется связанным или прямым билирубином. Существуют диглюкоронид и моноглюкуронид билирубина. Выделение билирубина в желчь представляет собой конечный этап обмена пигмента в печеночных клетках. В желчи обнаруживается в основном лишь конъюгированный билирубин. Билирубин выделяется из гепатоцитов в желчь через цитоплазматические мембраны билиарного полюса с участием лизосом и пластического комплекса. Конъюгированный билирубин в желчи образует макромолекулярный комплекс с холестерином, фосфолипидами и солями желчных кислот. С желчью билирубин поступает в тонкую кишку, где под влиянием кишечной микрофлоры образуется уробилиноген. часть которого всасывается через кишечную стенку, попадает в портальную вену и током крови переносится в печень. В печени пигмент полностью разрушается. Основное количество уробилиногена из тонкого кишечника поступает в толстый и выделяется с калом. Количество фекального уробилиногена (стеркобилиногена) варьирует от 47 до 276 мг в день в зависимости от массы тела и пола.

Уровень уробилиногена в моче у здоровых людей невысок, и при исследовании используемые пробы выпадают отрицательными. Он может повышаться при гемолизе, когда уровень неконъюгированного (связанного) билирубина в плазме крови резко увеличен. При механической желтухе уробилиноген в моче отсутствует, но зато имеет место билирубинурия, так как при этой патологии в крови увеличивается уровень прямого (конъюгированного) билирубина, который проходит через почечный барьер.

Желтушность кожи и видимых слизистых оболочек становится заметной тогда, когда уровень сывороточного билирубина достигает 50 ммоль/л и выше. Выделяется три типа желтух: надпечёночная, печеночная и подпечёночная. Их можно разделить на основании клинических, биохимических и инструментальных исследований, результаты которых базируются на понимании метаболизма билирубина.

При многих заболеваниях желтуха может иметь диагностическое значение.

Причины желтух

Типы желтух Причинно-следственные связи
Надпечёночная Увеличение образования билирубина, непрямая (неконъюгированная:) фракция
Гемоглобинопатия Серповидно-клеточная анемия
Фгрментопатии Дефицит гюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
Нарушение строения эритроцитов Сфероцитоз
Неэффективный эритропоэз Сидеробластная и В12-дефицитная анемия
Лекарственные препараты и другие химические соединения Допетит, алкоголь
Инфекции Микоплазмоз, вирусные инфекции, сепсис
Несовместимость крови и резус-фактора Переливание крови
Травма форменных элементов крови (разрушение) Искусственные клапаны сердца, переохлаждение
Аутоиммунные приобретенные заболевания Системная красная волчанка, гемолитическая анемия, гепатиты
Злокачественные новообразования Лейкозы
Печеночная Нарушение потребления (захвата) билирубина печеночными клетками, непрямая фракция
Инфекция, интоксикация, лекарства Постгепатитная гипербилирубинемия
Нарушение конъюгации билирубина, непрямая фракция Синдромы Жильбера, Криглера-Найяра, гепатиты
Нарушение экскреции билирубина в желчные капилляры, прямая гипербилирубинемия (внутриклеточный холестаз) Синдромы Дабина-Джонсона, Ротора. Лекарственные воздействия (анаболические стероиды, аминазин и др.). Доброкачественная желтуха беременных
Повреждение клеток печени (некрозы, дистрофия), гипербилирубинемия за счет прямой и непрямой фракции Гемохроматоз. Дефицит а1-антитрнггсина. Болезнь Вильсона-Коновалова. Вирусные гепатиты (острые, хронические). Цитомегаловирус. Амебиаз. Лептоспироз. Инфекционный мононуклеоз. Гранулематозы. Рак печени (первичный, метастатический). Абсцессы печени
Нарушение оттока желчи по внутрипечёночным желчным протокам, прямая гипербилирубинемия (внутрипечёночный холестаз) Первичный билиарный цирроз. Склерозирующий холангит. Лекарственные холестатические гепатиты
Подпечёночная Нарушение оттока желчи по внепеченочным желчным протокам (обтурационная жеягуха)
Инфекционные заболевания Восходящий холангит
Желчнокаменная болезнь Холедохолитиаз
Травма Доброкачественная стриктура желчного протока
Злокачественные образования Рак желчного протока, в т.ч. дуоденального сосочка. Рак поджелудочной железы

 

Преобладающий тип билирубина в сыворотке крови следует определить перед постановкой диагноза.

Преимущественное увеличение неконъюгированной фракции билирубина наблюдается: при гемолизе, синдроме Жильбера, Криглера-Найяра (дети), при рассасывании больших посттравматических гематом, но без клинически определяемой желтухи.

Преобладание конъюгированной гипербилирубинемии имеет место: при холестазах (внутри- и внепеченочных), синдроме Дабина-Джонсона.

Клинические признаки

Важно систематизировать симптомные проявления заболевания.

Анамнез

1. Профессия (связанная с алкоголем, контактом с животными, воздействием гепатотоксических ядов).

2. Предшествующие путешествия за границу (посещение эндемических районов по малярии).

3. Контакт с желтушными больными.

4. Инъекции, особенно во внебольничных условиях (наркотики, переливание крови и плазмы, экстракция зубов, татуировки).

5. Лекарства, особенно травяные сборы.

6. Сексуальные связи.

Проанализировать другие клинические симптомы (последовательность появления симптомов часто помогает отдифференцировать гепатит от других причин желтухи), анорексия, тошнота, отвращение к курению (гепатит), боли в верхнем квадранте живота справа (камни желчного пузыря), падение веса (новообразования), темная моча, светлый кал, кожный зуд (холестаз), лихорадка, озноб (холангит, абсцесс печени), объективные исследования (физикальные данные)

Желтуху легче выявить при хорошем дневном освещении помещения. Первые признаки желтухи появляются на склерах (этот симптом обычно предшествует изменению цвета мочи).

Желтуха не позволяет распознать заболевания. Необходимо обращать внимание на другие симптомы, которые являются характерными для острых и хронических болезней печени. При остром гепатите отсутствует падение массы тела с момента появления желтухи, а увеличенная печень имеет мягкую консистенцию.

При хроническом гепатите и циррозе печени обычно имеются следующие физикальные признаки, лейконихия (появление белых участков на ногтевых пластинках), уменьшение мышечной массы (мышечная гипотрофия), телеангиоэктазии («сосудистые звездочки»), спленомегалия, асцит, периферические отеки, выпадение волос в подмышечных областях и на лобке, атрофия яичек, контрактура Дюпюитрена. Некоторые симптомы являются характерными как для острых, так и для хронических заболеваний печени, а именно: «печеночные» ладони (пальмарная эритема), подкожные кровоизлияния, телеангиоэктазия лица, спленомегалия, увеличенная или уменьшенная печень.

Однако следует заметить, что ни один из перечисленных симптомов не является обязательным как для острого, так и для хронического заболевания печени, поэтому необходимо обращать внимание на другие симптомы, спутанность сознания и изменение личности (печеночная энцефалопатия), сладкий, тошнотворный запах изо рта (печеночная недостаточность), «хлопающий» тремор вытянутых рук с раздвинутыми пальцами - астфиксис (печеночная энцефалопатия), расширенные пупочные вены с радиальным отхождением от пупка caput medusae (синдром портальной гипертензии), расширенные околопупочные вены идут только вверх (обструкция только нижней половины), артериальные шумы при аускультации над печенью (гепатома или острый алкогольный гепатит), светлый кал, более достоверно определяемый при ректальном исследовании (холестатическая желтуха).

Обязательные исследования для больных желтухой

Анализ крови - минимальный набор клинико-биохимических показателей, необходимых для проведения дифференциальной диагностики желтух, представлен в таблицах

Показатели крови и мочи при желтухах

Показатель Норма Типы желтух
надпечёночная печеночная подпечёночная
Билирубин (ммоль/л) 3-17 50-150 50-250 100-500
АсАТ (ЕД) Менее 40 Менее 40 > 5-10 N N и >
ЩФ (ЕД) Менее 290 Менее 290 < 3 N > 3 N
ГГТП (ЕД) 15-40 N > до 3-5 N > до 5 и более N
Альбумин (г/л) 40-50 N N или < N или <
Гемоглобин (г/100 мл) 40-50 < N или < N или <
Ретикулоциты (%) < 1,0 > в 2 и более раза N или > N или >
Прямой билирубин (% к общему) 25 15 и < разные значения 50 н>
Непрямой билирубин (% к общему) 75 • 25 и > разные значения 50 л <
Экскреция почками билирубина Отсутствует Отсутствует + - +

 

Показатель Без желтухи (здоровые) Над-печёночная желтуха Печёночные желтухи Под-печёночная желтуха
Жильбера с холестазом без холестаза
1. Общий билирубин (ммоль/л) 15-20 повышен до 2-3 N повышен до 2-3 N повышен повышен повышен
2. Конъюгированный билирубин (отношение к общему в %) 25 N понижен повышен до 50 и более повышен повышен до 50 и более
3. Неконъюгированный билирубин (отношение к общему в %) 75 повышен повышен понижен повышен повышен
4. АлА, АсАТ (МЕ/л) N до 40 N N N или повышен повышен повышен или N
5. Щелочная фосфатаза (МЕ/л) N до 295 N N т N повышен более 2 N
6, Ретикулоциты (%) 0,5-1,0 повышен N N N N
7. Билирубинурия - - - + + - +
8. Уробилин в моче - повышен повышен - + - -
9. Стеркобилин в кале N повышен понижен понижен понижен понижен

Печеночные ферменты (АсАТ, а также АлАТ, щелочная фосфатаза) являются надежными критериями в оценке цитолитического и холестатического синдромов.

Повышение содержания гаммаглютамилтранспетидазы и щелочной фосфатазы отражает поражение печени, тогда как изолированное повышение последней может быть связано только с патологией костной ткани.

Сывороточный альбумин, коагуляция и протромбиновое время являются лучшими маркерами, отражающими синтетическую функцию печени, но уровень сывороточного альбумина может быть также связан с перераспределением жидкости в организме (например, при отеке, диарее).

Исследование мочи

Для оценки типа желтухи моча исследуется менее часто, чем кровь. Билирубин в моче отсутствует при надпечёночной желтухе (моча светлая, обычная). Уробилин в моче отсутствует при полном холестазе. Билирубин в моче присутствует при подпечёночной и внутрипечёночной желтухе, если уровень конъюгированной фракции в крови достигает 15 ммоль/л и более.

Другие исследования

При УЗИ возможно выявление расширенных внутри- и внепеченочных желчных протоков, наличие метастазов в печени. Метод позволяет определить размеры печени, селезенки, поджелудочной железы, оценить портальный кровоток, лимфоаденопатию, асцит, но с его помощью невозможно диагностировать цирроз печени. Расширение протоков - объективное доказательство в поддержку наличия механической обструкции билиарного тракта. Нерасширенные желчные протоки дают основание предположить наличие внутрипечёночного холестаза. Однако необходимо иметь в виду, что даже при наличии внепеченочной обструкции (стриктура, опухоль, холедохолитиаз) иногда отсутствует дилатация протоков. Общий желчный проток обычно бывает умеренно расширенным у больных, перенесших холецистэктомию. Результаты исследования зависят от квалификации специалиста и модели аппарата.

При рентгеновском исследовании грудной клетки следует исключить рак бронхов и метастазы в легкие.

Исследования при внепеченочных и внутри печеночных холестатических желтухах представлены в соответствующем разделе,

Дополнительные исследования проводятся в зависимости от типа желтухи, результатов проведенных исследований и предполагаемого диагноза.

Надпечёночная желтуха

Желтуха умеренная, сывороточный билирубин редко превышает 90 ммоль/л, неконъюгированный. Нет изменений в окраске мочи.

1. Сывороточный гаптоглобин (снижен при гемолизе).

2. Прямой тест Кумбса.

3. Консультация гематолога (исследование костного мозга, тест для исключения ночной пароксизмальной гемоглобинурии).

Печеночная желтуха

1. Вирусные маркеры (HBsAg, HBeAg, антитела к вирусу гепатита А, С, D и другие исследования для обеспечения этиологической диагностики гепатитов).

2. Реакция Пауль-Буннеля при подозрении на инфекционный мононуклеоз.

3. Антигладкомышечные, антимитохондриальные и антинуклеарные антитела, если вирусные маркеры отрицательные и имеются симптомы аутоиммунного гепатита или первичного билиарного цирроза печени.

4. Биопсия печени, если диагноз остается неясным в результате проведенных неинвазивных исследований и предполагается хроническое активное заболевание печени или ферменты печени остаются не нормальными после острого вирусного гепатита. В биоптатах должны быть определены железо и медь.

5. Если отсутствуют вирусные маркеры и аутоантитела, необходимо исследовать сывороточное железо, железосвязывающую способность крови, ферритин (гемахроматоз). медь сыворотки, церрулоплазмин и 24-часовую экскрецию меди (болезнь Вильсона-Коновалова). При острых, а иногда и хронических гепатитах гипербилирубинемия коррелирует с тяжестью заболевания. Так, при остром гепатите В в легкой форме содержание билирубина обычно не превышает 90 ммоль/л (5 мг%), при среднетяжелой - колеблется в пределах - 90-170 ммоль/л (5-10 мг%). при тяжелой - свыше 170 ммоль/л (свыше 10 мг%), а при развитии печеночной комы билирубин может достигать 300 ммоль/л и более. Однако следует иметь в виду, что степень гипербилирубинемии не всегда зависит только от тяжести патологического процесса, она может быть обусловлена темпами развития гепатита, печеночной недостаточности, а тяжесть состояния больного может зависеть от системных проявлений. Например, при алкогольном гепатите - кардиомиопатия. энцефалопатия и т.д.

Лекарственные повреждения печени

Список лекарств, которые вызывают повреждения печени, довольно значительный, но лекарственно индуцированные желтухи встречаются нечасто. Повреждения печени, связанные с лекарствами. обычно проявляют себя бессимптомным повышением печеночных ферментов. Гепатотоксический эффект различается на дозозависимый, который проявляется при приеме большого количества того или иного препарата, и дозозависимыми, связанный с идиосинкразией.

Лекарственное повреждение печени подозревается, когда изменяются лабораторные показатели или появляется желтуха в пределах 3-х мес от начала приема нового препарата. Эозинофилия крови не является характерной, в то же время увеличение эозинофилов в биоптате печени может отражать лекарственно индуцированные повреждения.

Дозозависимые гепатотоксические препараты: парацетамол (более 10 г/сут., но у алкоголиков доза может быть и меньшей); тетрациклин (3-4 г/сут.); анаболические стероиды (зависит от способа введения и активности препарата).

Галатаниндуцированные повреждения печени частично связаны с дозой препарата, но все же его не рекомендуется использовать для обезболивания повторно одному и тому же больному с интервалами менее 6 недель.

Метотрексат при длительном применении может обусловить развитие дозозависимого цирроза печени, но не желтуху. Последняя обычно присоединяется только в терминальной стадии уже развившегося цирроза печени. С целью раннего распознавания цирроза печени целесообразно после приема в общей сложности 2 г препарата сделать биопсию печени, но при этом следует иметь в виду, что алкоголь существенно усиливает гепатотоксический эффект метотрексата.

Ведение:

1. Незначительное повышение АлАТ (в пределах 3 норм) вскоре после начала приема потенциально гепатотоксического препарата, в частности изониазида и рифампицина, не является основанием к прекращению их приема, так как обычно в последующем наступает улучшение.

2. Если уровень АлАТ на фоне приема препарата возрастает свыше 4 норм или присоединяется желтуха с гипербилирубинемией, то дальнейший прием препарата следует прекратить.

3. При увеличении АлАТ или АсАТ па фоне приема того или иного лекарственного средства необходимо исключить другие возможные причины (см. забл. 9.1).

4. Если на фоне применения того или иного медикаментозного препарата развивается тяжелый гепатит, го его лечение проводится по обычным схемам.

5. Исследование печеночных ферментов у больных с развившимся медикаментозным гепатитом проводится на протяжении нескольких недель до полной их нормализации. Большинство гeпатотоксических эффектов полностью проходит после отмены лекарства, если у больного еще не развился хронический активный гепатит. Биопсия печени показана, если после отмены препарата и течение 8 недель и более сохраняется гиперферментемия и отсутствуют другие причины.

Меры предосторожности при назначении лекарств больным с заболеваниями печени включают снижение дозы назначаемого лекарства на 25-50% обычной при гипоальбуминемии, нарушенной коагуляции или недавно перенесенной печеночной энцефалопатии: не назначать седативные средства, производные бензодиазепина, фенотиазина, опиаты: (сниженный метаболизм в печени усиливает их эффект), диуретики (избыточный диурез может спровоцировать развитие энцефалопатии) и лекарства, обладающие гепатотоксическим эффектом.

Послеоперационные желтухи

Послеоперационные желтухи могут быть связаны со многими причинами:

1. Лекарства, особенно в связи с использованием в качестве обезболивающих средств галогена и аналогов.

2. Септицемия (включая холестатическую желтуху).

3. Панкреатит (отек поджелудочной железы может обусловить сдавление общего желчного протока).

4. Не распознанная в предоперационном периоде патология печени, в том числе латентно текущий цирроз печени, которым декомпенсировался в связи с операцией (гипотензия. гипоксия, лекарства).

5. Гепатиты: трансфузия крови, содержащая вирус гепатита В или С (инкубационный период достигает иногда 6 мес, но в этой ситуации он может оказаться менее продолжительным).

6. Хирургическая операция на сердце с имплантацией искусственного клапана (возможно развитие гемолитической желтухи).

7. Рассасывание больших гематом, но желтуха при этом возникает только тогда, когда имеются сопутствующие нарушения метаболизма билирубина, например, синдром Жильбера.

8. Хирургические ошибки: во время операции не были обнаружены камни общего желчного протока, отек пли стриктура в дистальной части холедоха, случайное наложение лигатуры на общий желчный проток.

Исследования для выявления причины гипербилирубинемии и, возможно, желтухи в послеоперационном периоде:

1. Посев крови (при латентно текущем сепсисе может отсутствовать гипертермия).

2. Серология, включая определение маркеров вирусного гепатита В, С, A, D, антимитохондриальных антител, а при подозрении на галатановый гепатит исследование печеночно-почечных микросомальных антител.

3. Определение содержания неконъюгированного билирубина (при его повышении свыше 75% общего количества билирубина следует предполагать наличие гемолиза или большой гематомы).

4. УЗИ с целью выявления наличия расширенных желчных протоков при нарушении кинетики желчи и оценки состояния поджелудочной железы. Компьютерная томография является более информативной для выявления камней в общем желчном протоке, но если общий желчный проток оказался расширенным, то независимо оттого, видны в нем камни или нет, показано проведение холангиопанкреатографии.

5. При обнаружении гепатита, развившегося в результате переливания инфицированной крови вирусом В или С, предпринять меры по выявлению донора.

Желтуха с нормальным уровнем ферментов печени

Содержание билирубина в крови может быть повышено при нормальном уровне трансаминаз у больных в терминальной стадии цирроза печени, когда в печени осталось слишком мало функционирующей паренхимы и гепатоцитов, обеспечивающих продукцию ферментов. У этих больных имеется также низкий уровень альбумина, холестерина, протромбина и других факторов свертывания крови.

Изолированная гипербилирубинемия встречается редко, и если она имеет место, то необходимо иметь в виду:

1. Гемолиз. Подтвердить его или исключить можно путем исследования крови (анемия, микросфероцитоз и другие изменения эритроцитов), ретикулоцитов (увеличение при гемолизе), мочи (гемоглобинурия при внутрисосудистом гемолизе). гаптоглобина (см. табл. 9.1).

2. Синдром Жильбера, Криглера-Найяра (неконъюгированная гипербилирубинемия).

Синдром Жильбера у взрослых встречается чаще, чем другие так называемые пигментные гепатозы. Неконъюгированная желтуха при нем развивается вследствие генетически обусловленного понижения захвата и конъюгации билирубина в цитоплазме гепатоцита. Заболевание выявляется в юношеском возрасте и продолжается обычно всю жизнь. Чаще болеют мужчины. Основной симптом - иктеричность склер и видимых слизистых оболочек, реже встречается желтушное окрашивание кожи. Характерны периоды обострений и ремиссии. Обострения нередко провоцируются различными факторами и их комбинацией (инфекции, переохлаждения, лекарства, инсоляция, голодание и др.). При обострении чаше других присоединяются астеновегетативиые расстройства (депрессия, быстрая утомляемость, слабость, низкая работоспособность, потливость и др.), иногда отмечаются диспепсические явления (отсутствие аппетита, метеоризм).

В период обострения необходимо назначить фенобарбитал, или бензонал, или зиксорин по 0.3 г 2-3 раза в день, курс лечения 1-2 недели. После 2-4-недедьното перерыва при необходимости возможно повторение курса одним из указанных препаратов с применением той же или пониженной дозы в зависимости от уровня билирубина. Эти препараты обладают способностью индуцировать активность микросомальных ферментов гепатоцитов и особенно ферментов, осуществляющих конъюгацию билирубина.

Прогноз благоприятный.