Гастроэнтерология

 

Лечение хронических вирусных гепатитов

 

Всем больным предписывается базисная терапия, но показаниям проводится противовирусная терапия.

Базисная терапия при неактивных формах хронического гепатита являлся основной, но окатывает также положительный эффект и при активных гепатитах. Основными компонентами ее являются диета, режим, исключение приема алкоголя, гепатотоксических лекарств, инсоляции, вакцинаций, сауны. профессиональных и бытовых вредностей, лечение сопутствующих заболевании органов пищеварения и других органов и систем.

Диета при хронических вирусных гепатитах должна быть полноценной, содержащей 100-120 г белков, 80-90 г жиров, из них 50% - растительного происхождения, 400-500 г углеводов. При назначении диеты необходимо учитывать индивидуальные привычки больного. переносимость пищевых продуктов и сопутствующие заболевания органов пищеварения.

Режим больных хроническими вирусными гепатитами должен быть щадящим, физические упражнения и работу необходимо адаптировать к возможностям больного. Особое место в базисной терапии отводится нормализации процессов пищеварения и всасывания, устранению избыточного роста микробной флоры в тонкой кишке (контаминации) и дисбактериоза толстой кишки. С этой целью используется курсовое лечение антибактериальными препаратами, не всасывающимися и не оказывающими гепатотоксический эффект (один из следующих препаратов: стрептомицина сульфат, левомицетина стеарат, канамицина моносульфат, фталазол. сульгин внутрь в обычных дозах, продолжительностью курсового лечения 5-7 дней), с последующим приемом биологических препаратов (бификол, лактобактерин, бифидумбактерин - один из препаратов) в течение 3-4 недель. Одновременно с антибактериальными средствами и биологическими препаратами назначаются ферментные препараты, в состав которых не входят желчные кислоты, так как они, так же как многие холеретики (истинные желчегонные средства), могут оказывать повреждающее действие на гепатоциты.

В базисную терапию целесообразно включать комплекс дезинтоксикационных мероприятий: внутривенное капельное введение гемодеза по 200-400 мл в течение 2-3 дней, внутрь лактулозу (дюфалак) по 30-40 мл 1-2 раза вдень, возможно внутривенное введение 5%-ного раствора глюкозы 500 мл с 5%-ным раствором аскорбиновой кислоты по 2-4 мл в течение 7-10 дней, а также тиоктацида 600 Т по 600 мг на физиологическом растворе в течение 14-21дней. В этот период уточняется этиология хронического гепатита, определяется степень активности процесса и проводится отбор больных для проведения противовирусной терапии.

Целями противовирусной терапии хронического вирусного гепатита являются:

1. Элиминация или прекращение репликации вируса.

2. Купирование или уменьшение степени активности воспаления.

3. Предупреждение прогрессирования хронического гепатиту с развитием цирроза и первичного рака печени.

В противовирусной терапии ведущая роль принадлежит а-интерферону, который оказывает иммуномодулирующий и противовирусный эффекты:

1. Усиливает экспрессию антигена класса I главного комплекса гистосовместимости, что способствует распознаванию цитотоксическими Т-клетками гепатоцитов.

2. Усиливает активность цитотоксических Т-клеток и активность естественных киллеров.

3. Угнетает синтез белков вируса, прекращая их репликацию.

Для лечения хронических вирусных гепатитов В, С и D, а также острого гепатита С используются:

1. Человеческий лимфобластоидный интерферон a-nI - (Веллферон).

2. Рекомбинантные интерфероны: а-2а (Роферон А), а-26 (Интрон А) и реаферон.

Веллферон, реаферон и др. - препарат природного а-интерферона из культуры человеческих лимфобластных клеток, содержащий 22 подтипа а-интерферона. Интрон А, роферон А и реаферон - препараты генно-инженерного способа производства, получены путем клонирования одного из 16 генов а-интерферонов в бактериальной клетке и содержат один подтип а-интерферона.

Противопоказаниями к назначению а-интерферонов являются: гиперчувствительность к препаратам, развитие декомпенсированного цирроза печени, беременность, лейко- и тромбоцитопении, сопутствующие заболевания почек, сердечно-сосудистой и ЦНС, психические расстройства, аутоиммунные заболевания, бронхиальная астма.

Практические подходы к ведению больных вирусными гепатитами

1. Отбор больных, нуждающихся в а-интерферонтерапии.

2. Выбор доз и продолжительности лечения.

3. Выбор препарата (рекомбинантный пли лимфобластоидный ИФ-А).

4. Оценка эффективности в процессе и после окончания лечения.

5. Выяснение причин неэффективности проводимого лечения.

6. Разработка тактики ведения больных, не ответивших на а-интерферонтерапию.

Показания для назначения а-интерферона при хроническим вирусным гепатите В:

Наличие в сыворотке крови маркеров репликации HBV (НBeAg и НBV-ДНК), повышение уровня сывороточных аминотрансфераз более чем в 2 раза.

При хроническим вирусном гепатите В лучший эффект можно ожидать у женщин, гетеросексуалов, у больных с коротким анамнезом болезни, с высокой активностью аминотрансфераз и низким уровнем ДНК вируса. С целью повышения эффективности лечения больных хроническим вирусным гепатитом В начинают лечение ламивудином (эффикс), назначаемым внутрь по 100 мг 1 раз в день на 12 мес.

В то же время худший эффект или его отсутствие наблюдается у гомосексуалистов, с низкой активностью гепатита, а также при заражении мутантными вирусами.

Дозы и схемы лечения хронического вирусного гепатита В зависят от активности процесса, уровня сывороточной ДНК HBV.

Дифференцированный подход к проведению а-иитерферонтерапии при HВV -инфекции (HBsAg-положительные больные)

Клинический вариант НВV-ннфекции HBsAg(+) больной Схема интерферонотерапии
ХАГ HBeAg+ с ДНК-HBV+ АЛТ > 2 норм 5-6 млн БД 3 раза в неделю 6 мес или 10 млн ЕД 3 раза в неделю 3 мес
ХАГ HBeAg+ с ДНК-HBV++ AЛT < 2 норм Предшествующим 4-недельным курс преднизолонотерапии, затем 5-6 млн ЕД 3 раза в неделю 4-6 мес
Компенсированный цирроз печени ДНК HBV+ 1 млн ЕД 3 раза в неделю 4-6 мес
ХАГ анти-HBe+ ДНК HBV+ (инфицирование мутантным HBV) 10- 15 млн ЕД 3 рача в неделю до 6 мес
ХПГ, ХАГ ВИЧ инфекция, декомпенсированный цирроз печени Терапия интерфероном не показана
Примечание: ДНК HBV+ - низкий уровень, ДНК HBV++ - высокий уровень

Показания для назначения а-интерферона при остром и хроническом гепатите С: наличие клинических симптомов, прогрессирование заболевания, повышение уровня аминотрансфераз более чем в 2 раза, наличие в сыворотке крови анти-HCV и РНK-HCV, возраст моложе 50 лет.

Больным хроническим вирусным гепатитом С а-интерферон назначается по 3 мл ЕД 3 раза в неделю на протяжении трех мес. с последующим выделением трех групп больных в зависимости от эффективности терапии. Первой, у которой уровень сывороточных аминотрансфераз за 2 мес. нормализовался, продолжается введение интерферона и первоначальной дозе до 6-12 мес. с последующей отменой. Второй группе больных, у которых активность сывороточных аминотрансфераз за 2 мес. снизилась, но не нормализовалась, показано увеличение дозы интерферона до 6 млн. ЕД 3 раза в неделю и продление лечения до 6-12-18 мес. Третьей группе больных с отсутствием ответа на лечен не дальнейшее введение а-интерферона нецелесообразно.

Основными показаниями к назначению а-интерферона при HDV-инфекции являются: подозрение на хронизацию острого вирусного гепатита D, хронический вирусный гепатит Д PHK HDV+.

Препарат назначается по 5 млн. ЕД 3 раза в неделю 2-3 мес., при отсутствия эффекта доза увеличивается до 10 млн. ЕД 3 раза в неделю до 12 мес.

Контроль больных в процессе лечения а-интерфероном

Первый месяц еженедельный контроль: гематологических показателей (лейко- грануло- тромбоциты, функций почек (креатинин, мочевина) и щитовидной железы, тяжести гриппоподобного синдрома и методов его коррекции.

Второй месяц - окончание лечения - дополнительно к предыдущим исследованиям определяются: HBcAg через 2, 4 и 6 мес. ДНК НВV и HBcAg после окончания лечения. РНК HC-V - через 2 мес и после окончания терапии. АЛТ и ACT - через 1,5-2 мес. от начала лечения и ежемесячно до окончания лечения.

Побочные эффекты, требующие отмены а-интерферона:

Тромбоцито- и лейкопения, бактериальные инфекции, тяжелые психозы, аутоиммунные заболевания, острая почечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, аллергические реакции, обострение хронического вирусного гепатита С с высокой активностью, любое другое состояние, угрожающее жизни.

При оценке эффективности а-интерферонтерапии при хронических вирусных гепатитах выделяют:

- стабильную и длительную ремиссию, для которой характерен нормальный уровень АЛТ соответственно на протяжении 6 и 24 мес. после прекращения терапии;

- отсутствие ремиссии, когда трехмесячный курс лечения не привел к нормализации уровня АЛТ;

- рецидив, который характеризуется повышением уровня АЛТ в ходе лечения или в ближайшие 6 мес после его окончания.

Длительная ремиссия при лечении а-интерфероном наблюдается у 30-50% больных хроническим вирусным гепатитом В, у 25% - хроническим вирусным гепатитом С и у 3% - хроническим вирусным гепатитом D.

В качестве ориентировочных критериев положительного ответа на терапию при хроническим вирусным гепатите В рассматриваются: нормализация АЛТ, отсутствие ДНК HBV, а для лиц, инфицированных «диким» типом вируса, - исчезновение HBeAg.

Причины резистентности к а-интерферонтерапии:

1. Образование нейтрализующих антител к а-интерферону.

2. Инфицирование HCV 1б типа или мутантными типами HBV.

3. Высокая вариабельность оболочечных мутаций HCV, позволяющих избегать иммунной атаки макроорганизма.

4. Высокий уровень в крови РНК HCV или ДНК HBV.

5. Уменьшение плотности или снижение чувствительности рецепторного аппарата клеток к а-интерферону.

6. Низкий уровень сывороточных аминотрасфераз (менее 2N).

7. Высокие уровни сывороточного железа и гамма-ГТП.

8. Низкая концентрация препарата в крови и тканях (низкие дозы, быстрый клиренс препарата, избыточный вес).

9. Нарушение печеночного кровотока, связанное с капилляризацией синусоидов.

В настоящее время большое значение придается появлению в крови антител к а-интерферону. Уровень антител может быть измерен in vitro по их способности связываться с интерфероном (т.е. классическая реакция антиген - антитело) - связывающие антитела и нейтрализовывать биологическую активность интерферона - нейтрализующие антитела. Выявлена явная связь между наличием нейтрализующих антител и отсутствием клинического эффекта а-интерферонотерапии. Клинические проблемы, связанные с образованием нейтрализую щих антител, чаще наблюдаются у больных, получающих длительное лечение, однако они могут возникнуть и при терапии а-интерфероном в течение всего 3-6 мес. Частота образования нейтрализующих антител значительно различается в зависимости от применяемых препаратов а-интерферона. Так, при лечении веллфероном они выявляются лишь у 1,2% больных, поэтому иммуногенные свойства этого препарата считаются низкими. При использовании рекомбинантных а-интерферонов а-2а и а-2b - частота образования нейтрализующих антител выше. Роферон-А по иммуногенной активности значительно превосходит веллферон и составляет соответственно 20,2% и 7%.

Важно знать, что антитела к интерферону наиболее эффективно нейтрализуют тот тип а-интерферона, который стимулировал их продукцию. Выявлена перекрестная реактивность нейтрализующих антител в отношении рекомбинантных препаратов. Низкая иммуногенность веллферона, возможно, объясняется тем, что он содержит 22 подтипа а-интерферона, а некоторые подтипы, входящие в состав препарата, гликозилированы, что приближает его к эндогенному человеческому а-интерферону.

В связи с тем что веллферон содержит различные подтипы а-интерферона, которые могут не связываться с нейтрализующими антителами к рекомбинантным а-интерферонам, он может быть использован в лечении больных, не ответивших на последние, или при наличии рецидивов заболевания на фоне их приема. Веллферон является препаратом выбора также для длительного лечения.

Заменять рекомбинантный а-интерферон на веллферон следует как можно раньше, так как после появления нейтрализующих антител их спектр действия расширяется и в результате может наблюдаться перекрестная иммунореактивность с различными подтипами интерферона, входящими в состав веллферона, и снижение эффективности терапии при последнем.

Ведение больных хроническим вирусным гепатитом, не ответивших на а-терферонотерапию

1. Перевод с рекомбинантных ИФ-А (реаферон, роферон-А, интрон-А) на натуральный лимфобластоидный - веллферон.

2. Сделать перерыв в лечении на 6-12 мес и возобновить терапию на пике подъема уровня аминотрансфераз.

3. Провести лечение преднизолоном с последующим назначением веллферона.

4. Назначить альтернативное лечение.

Показания для преднизолонотерапии при хронических вирусных гепатитах

Низкая активность заболевания при высоком уровне сывороточной ДНК HBV или РН К HCV (депрессия иммунного ответа). неэффективность проведенного курса а-интерферонотерапии, системные внепеченочные поражения аутоиммунного генеза.

Схема преднизолонотерапии, предшествующая лечению а-интерфероном:

1-2-я неделя - 0,6мг/кг (40мг) в сут., 3-я недели - 0.45 мг/кг (30 мг) в сут, 4-я неделя - 0,25 мг/кг (15мг) в сут, 5-6-я неделя - перерыв в лечении, с 7-й недели - а-интерферонотерапия.

Методы альтернативной терапии больных хроническими вирусными гепатитами.

Комбинированная терапия: а-пнтерферон в сочетании с:

- рибавирином 1,0-1,2 г/сут 12 недель- результаты обнадеживающие. но отмечается рост побочных эффектов и стоимости лечения;

- интерлейкином-2 - наблюдается значительный рост побочных эффектов, без существенного улучшения результатов лечения:

- ламивудином, фамцикловиром, перспективна, дозы и продолжительность лечения в процессе изучения:

- урсодезокспхолевой кислотой 600 мг/сут при наличии холестаза - результаты разноречивы:

- гамма-интерфероном - методики лечения в процессе исследования.

В последнее время получены данные о существенном повышении эффективности лечения хронического вирусного гепатита С а-интерфероном в сочетании с эссенциальными фосфолипидами (препарат эссенциале). Последние оказывают мембраностабилизирующий эффект, подавляют пролиферацию соединительной ткани, стимулируют расщепление коллагена, уменьшают жировую дистрофию гепатоцитов. Эссенциале назначается по 6 капсул (l,8 г) вдень, на период а-интерферонтерапии и в течение 6 мес после ее прекращения. Количество больных с длительной ремиссией хронического вирусного гепатита С увеличивается до 70% и более.

Эффективность а-интерферонотерапии при хронических вирусных гепатитах переднем не превышает 40%. В качестве критериев положительного ответа используют: нормализацию активности ферментов цитолиза (в основном АЛТ и ACT), прекращение репликации вируса (например, ДНК HBV в течение 12 мес. после окончания лечения, а для лиц, инфицированных мутантным или «диким» типами вируса, дополнительно исчезновение HBeAg). Гистологические доказательства положительного эффекта а-интерферонотерапии при хронических вирусных гепатитах недостаточно убедительны. В связи с этим методы их лечения продолжают совершенствоваться. Например, используются ламивудин, генцикловир, фамцикловир, рибавирин и другие средства в комбинации с а-интерфероном, а иногда и в качестве монотерапии. Например, механизм действия ламивудина основан на способности нарушать синтез вирусной ДНК. В основном ламивудин в суточной дозе 100 мг в течение года используется в качестве монотерапии больных, инфицированных «диким» типом вируса гепатита В. Его эффективность в достижении сероконверсии по HBeAg зависит от исходной выраженности синдрома цитолиза (чем выраженнее синдром цитолиза, тем выше результат) и сроков лечении.

Заслуживает внимание рибаверин. Его применение приводит к сероконверсии пo HBeAg и гистологии (уменьшение воспаления в печени) не менее чем у 50% леченных больных.