Гастроэнтерология

 

Гастро- и дуоденопатии, обусловленные нестероидными противовоспалительными препаратами

 

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) - наиболее часто используемые средства в лечебной практике. Частота их применения увеличивается с возрастом. Данные препараты получают от 20 до 40% людей пожилого возраста, причем 6% из них - более 9 мес в году.

Спектр заболеваний, при которых используется НПВП. чрезвычайно широк. Наряду с ревматическими заболеваниями (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, подагра и др.) он включает боли различного генеза (невралгии, миалгии, головные и зубные боли, боли при первичной дисменорее и др.), а также ишемическую болезнь сердца. Использование данных препаратов несомненно улучшает качество жизни этих больных. Однако значительный рост потребления НПВП привел к увеличению частоты развития побочных эффектов, в первую очередь связанных с поражением слизистой оболочки желудка. Эти поражения предложено называть гастропатиями. индуцированными НПВП. Они выявляются примерно У 70% больных, систематически принимающих НПВП в течение шести недель и более. Субъективно гастропатии проявляются тошнотой, иногда рвотой, чувством тяжести и болью в эпигастрии. вздутием живота, анорексией и другими диспепсическими расстройствами.

К наиболее тяжелым проявлениям гастропатии относят эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, причем частота образования язв в желудке составляет в среднем 20%. в двенадцатиперстной кишке - 10%. На фоне продолжающегося приема НПВП гастродуоденальные изъязвления в 40% случаев осложняются кровотечением. Частота возникновения гастро- и дуоденопатии, желудочных и дуоденальных кровотечений зависит от используемого препарата, его дозы, продолжительности приема и некоторых других факторов.

Наименьшим риском развития гастро- и дуоденопатии, осложненных кровотечением, обладают ибупрофен (бруфен и другие синонимы) и диклофенак (вольтарен и другие синонимы), а наибольшим - азопропазон, кеторолак, пироксикам, тометил, бутадион (фенилбутазон); аспирин, дифлунизал, напроксен и сулинцак занимают промежуточное положение.

К факторам риска развития гастро- и дуоденопатии, обусловленных применением в терапии НПВП, также относят: возраст старше 60 лет, язвенная болезнь в анамнезе, курение, прием алкоголя, одновременное назначение антикоагулянтов и глюкокортикоидов, систематический прием НПВП в течение 6 недель и более, использование высоких доз препаратов, имеющих 2 и 3 степени риска поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, внутримышечное введение препарата.

Патогенез развития гастропатий тесно связан с механизмом действия НПВП - подавление продукции простагландинов в результате блокады фермента циклооксигеназы (ЦОГ), участвующего в их синтезе. В настоящее время открыты и изучены две изоформы ЦОГ: структурная (ЦОГ-Г) и индуцированная (ЦОГ-2). Ингибирование ЦОГ-] осуществляется в результате взаимодействия НПВП с определенными участками связывания данного фермента. Так, например, аспирин ингибирует ЦОГ-1 благодаря ацетилированию серина, вследствие чего нарушается метаболизм арахидоновой кислоты, являющейся субстратом для синтеза стабильных простагландинов (PF-2, РЕ-2) и нестабильных метаболитов - простациклина и тромбоксаиа. Стабильные простагландины и тромбоксан являются основными продуктами воспаления.

В то же время простагландины и простациклины оказывают цитопротективный эффект на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки. НПВП прерывают циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты, блокируют синтез простагландинов и нестабильных метаболитов не только в очагах воспаления, по и в других органах и тканях. В связи с этим развитие гастропатии можно рассматривать как одно из их системных побочных эффектов, обязательно присущих данным средствам. НПВП в тканях стимулируют также образование ряда биологических медиаторов (лейкотриенов, комплементов, цитокинов), способствующих адгезии нейтрофильных лейкоцитов с образованием в сосудах слизистой оболочки «белых» тромбов, которые вызывают их окклюзию и нарушение кровотока.

В повреждении эндотелия сосудов определенная роль принадлежит высвобождению свободных радикалов из дыхательных цепей адгезированных нейтрофилов. НПВП могут оказывать как прямой повреждающий эффект на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки, так и опосредованный (снижение синтеза простагландинов приводит к разрыву защитного слизистого барьера и к обратной диффузии ионов Н+ с тканевыми повреждениями). НПВП нарушают интимный механизмы, лежащие в основе заживления гастродуоденальных язв. Роль helicobacter pylori, персистирующей в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки, в качестве фактора, повышающего риск повреждения слизистой при приеме НПВП, еще не изучена.

Диагностика гастро- и дуоденопатий, ассоциированных с НПВП, основывается в первую очередь на результатах эндоскопического исследования верхних отделов пищеварительного тракта. Его необходимо проводить всем больным, имеющим высокий риск развития осложнений от приема данных препаратов: с наличием клинических симптомов гастропатии, особенно эпигастральных болей, изжоги, тошноты, рвоты, анорексии и анемии.

К эндоскопическим признакам относят: наличие гиперемии, отека, кровоизлияний, эрозий, изъязвлений и отсутствие характерного для язвенной болезни периульцерозного воспалительного вала. Эти изменения чаще локализуются в антральном отделе, реже - в теле желудка и в двенадцатиперстной кишке.

После отмены НПВП клинические симптомы и изменения в гастродуоденальной слизистой оболочки обычно купируются, если они не ассоциированы с геликобактерной инфекцией.

Лечение и профилактика гастро- и дуоденопатий. связанных с приемом НПВП, является сложной задачей, к тому же большинству больных не удается отменить прием НПВП в связи с высоким риском обострения ревматического или другого заболевания, по поводу которого больной систематически их принимал.

В терапии и профилактике гастро- и дуоденопатий используются три группы препаратов: блокаторы Н2-рецепторов гистамина (ранитидин и фамотидин). блокаторы Н+К+АТФазы (омепразод) и синтетический аналог простагландинов Е1 (мизопростол). Обоснованием для назначения препаратов, блокирующих секрецию соляной кислоты, является: во-первых, снижение обратной диффузии Н+ и их повреждающего эффекта на слизистую оболочку: во-вторых, падение активности пепсина или его инактивация при повышении интрагастрального уровня рН до 4,0 и выше, что приводит к значительному снижению агрессивных свойств желудочного сока: в-третьих, при высоком внутрижедудочном уровне рН резко падает диффузия НПВП в слизистую оболочку.

Таким образом, длительная супрессия кислотной продукции желудка с поддержанием интрагастрального уровня рН выше 4,0 и особенно на уровне 6,0 является одной из главных задач лечения гастропатии, ассоциированной с приемом НПВП.

Установлено, что подавление кислотной продукции приводит к рубцеванию язв и эпителизации эрозий в желудке даже у больных, продолжающих принимать НПВП. Этим больным при наличии изъязвлений рекомендуется назначать омепразол (препарат лосек, «Астра Зенека») по 20 мг 2 раза в день, а при наличии эрозий - ранитидин (зантак и другие синонимы) по 150 мг2 раза вдень, или фамотидин (квамател, ульфамид и другие синонимы) по 20 мг 2 раза вдень, или мизопростол (сайтотек и другие синонимы) по 200 мкг 4 раза в день после еды. Лечение должно продолжаться в среднем в течение четырех недель, далее целесообразно суточную дозу препарата уменьшить в 2 раза и продолжать его прием с профилактической целью в течение всего срока терапии НПВП.

На эффективность терапии обычно не оказывают существенного влияния характер и выраженность диспепсических расстройств, наличие язвенного кровотечения, тип применяемого НПВП. болезнь, по поводу которой применяется препарат. Частота купирования болевого синдрома, диспепсических расстройств и эрозивно-язвенных изменений в гастродуоденальной слизистой оболочке, ассоциированных с приемом НПВП, более значима при приеме омепразола (лосека).

Побочные эффекты проводимой терапии наблюдаются значительно чаще у больных, принимающих мизопростол (сайтотек), нежели омепразол (лосек), ранитидин (зантак) или фамотидин (квамател, ульфамид).

При обнаружении у больных с гастро- и дуоденопатией, ассоциированной с приемом НПВП, в слизистой оболочке антрального отдела желудка helicobacter pylori оправдано дополнительное назначение антибактериальных средств. Чаще с этой целью используют одну из следующих комбинаций:

1. Омепразол (лосек по 20 мг 2 раза в день) + кларитромицин (препарат клацид по 250 мг 2 раза в день) + метронидазол (по 250 мг 4 раза в день или по 500 мг 2 раза в день); курс лечения 7 дней.

2. Омепразол (лосек по 20 мг 2 раза в день) + коллоидный субцитрат висмута (по 120 мг 4 раза или по 108 мг 5 раз в день) + метронидазол (по 250 мг 4 раза в день или по 200 мг 5 раз в

день) +тетрациклин (по 250 мг.5 раз в день или по 300 мг. 4 раза в день); курс 10 дней.

Омепразол (лосек) в отдельных случаях можно заменить ранитидином (препарат зантак по 150 мг 2 раза в день) или фамотидином (препарат квамател или ульфамид по 20 мг 2 раза в день), но не мизапростолом (сайтотек). Последний препарат вызывает много побочных эффектов (боль в животе, метеоризм, тошноту, рвоту, диарею и др.) и не оказывает существенного влияния на снижение желудочной кислотности.

При наличии показаний к назначению НПВП следует рекомендовать начинать лечение с назначения ибупрофена (1200 мг/сут.) или диклофенака (75 мг/сут.), которые в указанных дозах являются наименее агрессивными препаратами для слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. А лучше воспользоваться селективными НПВП (мелоксикам, нимесулид, целекосиб) - ингибиторами циклооксигеназы 2. Дозу НПВС увеличивают постепенно, оценивая эффект и возможное развитие гастродуоденоколопатии с симптомными проявлениями.

Для профилактики гастродуоденальных изъязвлений, купирования симптомов гастро- и дуоденопатий и проведения поддерживающей терапии целесообразно использовать омепразол, а также по показаниям ранитидин или фамотидин и иногда мизопростол.

При наличии показаний необходимо проводить курсовую комбинированную терапию, направленную на ликвидацию инфицированности гастродуоденальной слизистой оболочки геликобактерной инфекцией.

Гастринома ульцерогенная (синдром Золлингера-Эллисона)

Гастринома ульцерогенная - гастринсекретирующая нейроэндокринная опухоль, проявляющаяся рецидивирующими дуоденальными изъязвлениями и диареей, которая связана с чрезмерным выделением соляной кислоты и инактивацией панкреатической липазы. Чаше всего располагается в поджелудочной железе (65-70%) и/или в других органах (желудке, двенадцатиперстной кишке, и жировой клетчатке брюшной полости). Этот синдром выявляется иногда (в 1-2%) среди больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и чаще (в 19-20%) - среди больных, оперированных по поводу язвенной болезни в связи с частыми рецидивами «пептической» язвы.

выделение гастрина клетками опухоли вызывает длительную и стойкую желудочную гиперсекрецию, с которой связаны основные проявления синдрома (язвообразование, расстройства пищеварения, диарея).

Клиника и диагностические исследования

Преобладают больные в возрасте 30-50 лет. В большинстве случаев выявляют множественные, незаживающие (резистентные к лечению), упорно рецидивирующие, осложненные повторными кровотечениями язвы двенадцатиперстной кишки и, реже, желудка. Характерны рецидивы язвообразования после резекции желудка (язва анастомоза) и/или ваготомии. Изъязвления могут развиваться также в пищеводе и верхнем отделе тощей кишки.

В начале болезни многократный водянистый стул (диарея) может быть единственным симптомом. Ее патогенез связан со сбросом больших количеств желудочного сока в кишечник и раздражающим действием соляной кислоты на слизистую кишечника. Больные теряют массу тела в связи с нарушением пищеварения н всасывания (соляная кислота инактивирует панкреатические и кишечные ферменты). В кале обнаруживают нейтральный жир (стеаторея), в крови - снижение уровня калия и увеличение кальция. Уровень базальной гастринемии достигает 1000 нг/л и более (норма 100 нг/л).

При гистологическом исследовании отмечают резкую гиперплазию слизистой оболочки желудка, особенно париетальных клеток. Отмечаются повышенная секреция желудочного сока и высокое содержание в нем HCl в базальную фазу. Основной диагностический признак - язвы слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, беспрерывно рецидивирующие, нередко осложняющиеся кровотечением и прободением. Концентрация гастрина в сыворотке крови повышена, но при этом следует иметь в виду, что гастринемия может быть связана с приемом блокаторов Н2-рецепторов гнетамина и омепразола, а также с гипохлоргидрией другой этиологии. Секретиновый тест (повышение гастрина более чем на 100% у больных гастриномой) не всегда является надежным. Выявление локализации гастриномы с помощью УЗИ затруднено из-за того, что часто она имеет множественное расположение и дает метастазы.

Синдром Золлингера-Эллисона следует подозревать у всех больных с часто рецидивирующими и длительно нерубцующимися язвами двенадцатиперстной кишки в сочетании с эрозивно-язвенным эзофагитом, особенно в сочетании с диареей неясного происхождения. Высокий уровень кислотной продукции, определяемой с помощью суточного интрагастрального мониторирования рН, и увеличение сывороточного гастрина до 100нг/мл и более при определении его натощак радиоизотопным методом. Однако при наличии гипергастринемии следует исключить пернициозную анемию, феохромоцитому.

Медикаментозное лечение включает назначение омепразола по 40-60 мг в день, или ранитидина по 450-600 мг в день, или фамотидина по 60-80 мг в день. Уровень гастрина на фоне приема антисекреторных препаратов интерпретировать невозможно. Отмечены многолетние ремиссии под влиянием такой терапии, но не у всех больных. Для лечения злокачественных гастрином используется химиотерапия.