Гастроэнтерология

 

Роль helicobacter pylori при гастрите, дуодените и язвенной болезни

 

Этиология:

Прошло уже больше 15 лет, с тех пор как была открыта спиралевидной формы бактерия, выделенная из биоптата больного с антральным гастритом (Б. Маршалл и Д. Уоррен, 1983). Установлено, что этот микроорганизм, получивший название Helicobacter pylori, является микроаэрофильной, грамотрицательной, оксидазо- и каталазоположительной бактерией, содержащей много уреазы, которая играет важную роль в обеспечении ее жизнедеятельности, а также в механизме повреждающего действия Helicobacter pylori на слизистую оболочку. Геликобактеры - мелкие нес парообразующие бактерии изогнутой, S-образной или слегка спиральной формы. Толщина бактерии 0,5-1,0 мкм, длина 2,5-3,5 мкм. Клетка покрыта гладкой оболочкой, на одном из полюсов имеет 2-6 мономерных жгутиков. Описано 9 видов геликобактеров. К настоящему времени установлено, что этот микроорганизм наряду с уреазой, оксидазой и каталазой продуцирует щелочную фосфатазу, гемолизин, глюкофосфатазу, протеазу, фосфолипазу, супероксидизмутазу, белок - ингибитор секреции HCl, вакуолизирующий цитотоксин и ряд других веществ, оказывающих на ткани желудка и двенадцатиперстной кишки деструктивный эффект, и обладает рядом свойств, обеспечивающих helicobacter pylori возможность преодолевать защитные барьеры в полости желудка, достигать слизистой оболочки, прикрепляться и колонизировать слизистую (способность индуцировать, активизировать или стимулировать целлюлярные продукты макроорганизма и/или индукторы аутоиммунных реакций). Предположение о чисто инфекционной природе хронического активного антрального гастрита потребовало для ее доказательства сугубо научных подходов, используемых в изучении классических инфекций, известных в виде постулатов Коха.

Первый постулат Коха гласит: микроорганизм - возбудитель болезни - всегда при ней обнаруживается, но не определяется в организме здоровых людей или обладающих другими недугами. При хроническом активном антральном гастрите, особенно если он сочетается с дуоденальной язвой, частота выявления helicobacter pylori приближается к 100%. У здоровых с нормальной слизистой оболочкой желудка он встречается в 5-10% случаев («норма» допускает наличие небольшой воспалительной инфильтрации слизистой оболочки желудка - основного признака гастрита). Если же за норму принимать только слизистую оболочку желудка без инфильтрации, показатели обсеменённости будут значительно ниже. Необходимо также учитывать и бактерионосительство - явление почти обычное для инфекционного заболевания.

Второй постулат Коха требует получения чистой культуры микроорганизма. Сейчас чистая культура уже выделена, и даже принято изучать резистентность бактерии к антибиотикам для подбора адекватной антибактериальной терапии.

И наконец, третий постулат: чистая культура helicobacter pylori должна вызывать в эксперименте заболевание с характерной клинической и морфологической картиной, сходной с болезнью человека. К настоящему времени опубликовано много работ, где описано развитие острого и хронического активного гастрита и даже типичные язвы после введения helicobacter pylori свиньям, собакам, обезьянам и грызунам. Особенно убедительными доказательствами патогенности helicobacter pylori служат эксперименты на добровольцах, первыми из которых стал Маршалл.

Многочисленные исследования, проведенные за эти годы, не только подтвердили все постулаты Коха в полном объеме, но и позволили также раскрыть патогенез многих гастродуоденальных заболеваний и показать, что уничтожение (эрадикация) возбудителя приводит к исчезновению симптомов и ремиссии заболевания. После успешной антибактериальной терапии исчезают не только helicobacter pylori, но и признаки воспаления слизистой оболочки с инфильтрацией полиморфно-ядерными нейтрофилами, лимфоцитами и плазматическими клетками межэпителиальных пространств и собственной пластинки. При повторном заражении (инфицировании) эти признаки заболевания возникают вновь.

Патогенез

При попадании helicobacter pylori в просвет желудка с пищей, со сглатываемой слюной или с поверхности недостаточно тщательно продезинфицированных гастроскопа или желудочного зонда, бактерия оказывается в чрезвычайно агрессивном по отношению к ней окружении - соляная кислота превращает желудочный сок в среду, практически не пригодную для обитания микроорганизмов, но helicobacter pylori в результате продукции уреазы в состоянии существовать и в кислой среде. Мочевину, проникающую в желудок из кровяного русла путем пропотевания через стенку капилляров, уреаза превращается в аммиак и СО2. Аммиак и СО2 нейтрализуют соляную кислоту желудочного сока и создают вокруг каждой бактериальной клетки локальное защелачивание, обеспечивая благоприятные условия для ее существования. Кроме того, helicobacter pylori в оболочке аммиака способна к активному передвижению безжгутиковым концом вперед. В окружении уреазы и аммиака из просвета желудка helicobacter pylori проникает в слой защитной слизи, где этот процесс продолжается. Спиралеобразная форма и высокая подвижность микроорганизма способствуют этому процессу. Далее helicobacter pylori адгезируется на покровно-ямочном эпителии антрального отдела желудка. Часть микробов пенетрирует в собственную пластинку через межэпителиальиые контакты. Помимо фокального защелачивания, вокруг бактерии возникает и локальное снижение вязкости желудочной слизи. Муцин - белок, обусловливающий эту вязкость, эффективно разрушается муциназой, молекула которой, подобно молекуле уреазы, расположена в наружной мембране бактерии.

Helicobacter pylori, пройдя через слои защитной слизи, достигает стенки желудка, выстланной эпителием, продуцирующим слизь, и эндокринными клетками, сегрегирующими гастрин и соматостатин. Лишь на поверхности слизеобразуюших клеток есть молекулярные структуры, которые могут служить рецепторами адгезинам helicobacter pylori. Эти рецепторы по структуре неоднородны: одни образованы молекулами опаловых кислот, другие - липидами, третьи - углеводами. Именно к последней группе относится так называемый Lewis-антиген - структура, свойственная не только клеткам поверхностного эпителия желудка, но и эритроцитам группы крови О (1).

В результате адгезии между helicobacter pylori и поверхностью эпителия формируется достаточно тесный, шириной не более нескольких нанометров, контакт, сам по себе травмирующий эпителиальные клетки. В последних тотчас же возникают признаки дистрофии, неизбежно сопряженные со сниженном функциональной активности клеток. Интенсивное размножение helicobacter pylori на поверхности эпителиального пласта приводит практически к сплошной колонизации helicobacter pylori на слизистой оболочке антрального отдела желудка. Это ведет к повреждению эпителия под действием фосфолипаз. которые обеспечивают образование токсичных лецитинов, протеаз, разрушающих всевозможные, в том числе и защитные, белковые комплексы, муциназ, разрушающих слизь, которая выполняет функции защитного барьера. К тому же резкое защелачивание мембран эпителиальных клеток за счет аммиака и СО2 приводит к необратимым изменениям мембранного потенциала, дистрофии, гибели и слущиванию клеток, что в итоге открывает helicobacter pylori путь в глубь слизистой оболочки. Кроме того, аммиак действует на эндокринные клетки обоих типов: с одной стороны, он усиливает секрецию гастрина, с другой - подавляет секрецию соматостатина, что приводит к усилению секреции соляной кислоты и формированию повышенной кислотности желудочного сока - важнейшего фактора агрессии в начальной стадии геликобактериоза. В подслизистом слое формируется воспалительный инфильтрат, состоящий из нейтрофильных лейкоцитов, лимфоцитов, макрофагов, плазматических и тучных клеток. Защитная реакция на инфекционное поражение завершается образованием антител. Бактериальная клетка, по сути, является комплексом огромного количества антигенов, каждый из которых потенциально способен индуцировать иммунный ответ на себя и быть нейтрализованным соответствующим антителом.

Важную роль в развитии воспаления играют медиаторы воспаления, выработку которых либо индуцирует сам helicobacter pylori, либо они освобождаются из разрушенных клеток воспаления и эпителия. Первыми на helicobacter pylori и медиаторы воспаления реагируют макрофаги и лейкоциты. Они активно мигрируют в слизистую и поглощают helicobacter pylori. В результате «расчленения» бактериальной клетки на отдельные антигены они контактируют с В-лимфоцитами, обеспечивая их бласттрансформацию в плазматические клетки с образованием иммуноглобулина А. В этом известную роль играют также и Т-лимфоциты - хелперы. В процессе образования антител и при фагоцитозе выделяется огромное количество цитокинов - группы биологически активных веществ, которые взаимно стимулируют участников воспалительной реакции.

Тучные клетки, например, в ответ на стимуляцию их цитокинами выделяют гистамин, повышающий проницаемость сосудов и облегчающий миграцию в очаг воспаления из кровеносного русла все новых и новых составляющих инфильтрат клеток. Синтезирующиеся в собственной пластинке антитела против helicobacter pylori поступают как в кровяное русло, так и, преодолев эпителиальный барьер, в подслизистый слой желудка, где эффективно связываются с бактериальными клетками и не только нейтрализуют токсины helicobacter pylori, но и способствуют их гибели.

Таким образом, может установиться динамическое равновесие между популяцией helicobacter pylori, с одной стороны, и факторами естественной резистентности (устойчивости) к инфекции - с другой. Сформировавшийся хронический активный гастрит характеризуется неустойчивым равновесием между helicobacter pylori, с одной стороны, и защитными факторами макроорганизма - с другой. Обычно защитных факторов макроорганизма бывает недостаточно, чтобы уничтожить популяцию бактерий полностью, и поэтому гастрит принимает хроническое течение, когда периоды активизации (обострения) могут сменяться ремиссией. Разумеется, с помощью противобактериальных средств или иммуностимуляторов можно сдвинуть равновесие в благоприятную сторону, а при ликвидации инфицирования слизистой оболочки helicobacter pylori - вызвать стойкую ремиссию.

Активность воспаления может возрасти при воздействии неблагоприятных факторов (стресс, алкоголь и др.). Helicobacter pylori при неблагоприятных для него условиях жизнедеятельности (активизация факторов иммунитета, применение антибактериальных средств и т.д.) может переходить в атипичную кокковую форму, которая характеризуется утратой многих поверхностных антигенов, жгутиков, но только не уреазы, Эта форма менее уязвима, как для антител, так и для лекарственных средств, и потому персистенция helicobacter pylori становится более устойчивой. При благоприятных условиях, когда губительное воздействие на популяцию исчезает, helicobacter pylori вновь превращается в полноценную S-образную форму. Именно в этой форме helicobacter pylori способен образовывать цитотоксины - вакуолизирующий и CaGA-токсин (такой способностью обладает не менее половины его штаммов), под влиянием которого слизистая оболочка желудка или двенадцатиперстной кишки может подвергаться «некротизируюшим» изменениям с образованием эрозий и язв на относительно малом по площади участке (от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров в диаметре). Эти клетки отторгаются, разрушается собственная пластинка, подслизистая основа и даже мышечный слой стенки. Язва - обычно ограниченный кратерообразный дефект глубиной до двух десятков миллиметров, заполненный некротической массой (смесью распадающихся погибших клеток, фибрина, лейкоцитов). В язве нет только helicobacter pylori, так как в ней отсутствуют полноценные адгезирующие его эпителиальные клетки.

Если же штамм helicobacter pylori не способен продуцировать вакуолизирующий цитотоксин, то вероятность изъязвления слизистой оболочки ничтожно мала. В этих случаях хронический гастрит сохраняет активную форму течения либо пожизненно, либо на протяжении значительного (до полутора десятка лет) промежутка времени. По истечении этого срока он преобразуется, как правило, в хронический пангастрит с атрофией желез и с трансформацией желудочного эпителия в кишечный, который лишен рецепторов к адгезинам геликобактера, но обладающий выраженной всасывающей активностью, которой нет у эпителия желудка нормального типа.

Избыток соляной кислоты, неизбежно возникающий в ранней стадии антрального гастрита, поступает в начальную часть (в луковицу) двенадцатиперстной кишки и сильно закисляет ее содержимое. Соляная кислота воздействует на так называемые нейротрансмиттеры слизистой оболочки желудка (нервные окончания особого типа), и они, возбуждаясь, генерируют нервный импульс, благодаря которому мышечная система выходного отдела желудка осуществляет резкий выброс содержимого в нижележащий отдел.

Под действием соляной кислоты клетки эпителия луковицы двенадцатиперстной кишки претерпевают метаплазию - переход к структурному варианту, напоминающий поверхностный эпителий антрального отдела желудка. В результате желудочной метаплазии появляются адгезины для рецепторов helicobacter pylori, на которые он и колонизирует. Далее процесс развивается (в общих чертах) по известной схеме: если штамм helicobacter pylori не способен образовывать цитотоксины, патогенное действие его ограничивается хроническим дуоденитом или, точнее, гастродуоденитом (воспалением слизистой оболочки желудка, чаще антрального отдела и луковицы двенадцатиперстной кишки). Если же штамм может синтезировать вакуолизирующий цитотоксин, то вероятность изъязвления слизистой оболочки луковицы двенадцатиперстной кишки при обострении гастродуоденита становится чрезвычайно высокой (видимо, местная защитная система слизистой оболочки от повреждающего действия факторов вирулентности helicobacter pylori уступает по своей эффективности аналогичной системе желудка). Следствие этого - более высокая частота распространения язвенной болезни луковицы двенадцатиперстной кишки, чем антрального отдела желудка. Итак, хронический гастрит (гастродуоденит) и язвенную болезнь можно представить как единое в этиологическом и патогенетическом отношении заболевание.

Необходимо отметить, что в человеческой популяции, очевидно, встречаются (хотя и чрезвычайно редко) индивидуумы, обладающие функционально нормальной слизистой оболочки желудка, лишенной рецепторов к адгезинам helicobacter pylori и потому не уязвимых для него. Попавший в такой желудок геликобактер, невзирая на наличие уреазы, минует ЖКТ и выводится из него естественным путем. Столь же редко в человеческой популяции встречаются индивидуумы, обреченные на чрезвычайно тяжелое, непрерывно и часто рецидивирующее течение язвенной болезни, если в их организме штамм helicobacter pylori сумел исключительно удачно адгезироваться.

Риск развития дуоденальной язвы при выраженном антральном гастрите и проксимальном дуодените, обусловленных helicobacter pylori, превышает контрольные показатели почти в 50 раз. В тоже время при нормальной слизистой оболочке он практически равен нулю. Установлено, что воспалительные изменения слизистой оболочки снижают ее защитные свойства, предохраняющие от самопереваривания желудочным соком. Поскольку предшествующий язве гастрит и дуоденит вызывается helicobacter pylori, то можно говорить об его участии в возникновении язвенной болезни. Эти микроорганизмы способны сами повреждать слизистую оболочку. Как известно, на ее поверхности расположен слой гидрофобной (нерастворимой), содержащей фосфолипиды слизи, предохраняющей эпителий от непосредственного контакта с агрессивными веществами, в частности с соляной кислотой и пепсином. Helicobacter pylori с помощью вырабатываемого им фермента - фосфолипазы способен разрушить этот слой и открыть путь соляной кислоте и пепсину к эпителию слизистой оболочки и, таким образом, участвовать в ульцерогенезе. В том же направлении действуют синтезируемый helicobacter pylori фермент уреаза и образующийся с се помощью аммиак. Эпителиальные клетки повреждаются нейтрофилами, протеазами и свободными радикалами кислорода, образующимися при воспалении.

Таким образом, в настоящее время есть все основания утверждать, что helicobacter pylori играет ведущую роль в этиологии и патогенезе язвы желудка и язвы двенадцатиперстной кишки.

В пользу патогенетической роли helicobacter pylori, помимо чрезвычайно высокой частоты обсеменения гастродуоденальной слизистой оболочки больных язвенной болезнью, свидетельствует и ряд других факторов. После эрадикации helicobacter pylori восстанавливаются гидрофобность и нормальный состав защитной слизи, наступает ремиссия гастрита и дуоденита, прекращаются рецидивы язв. Известно также, что язвы заживают при лечении, направленном на уничтожение helicobacter pylori, а рецидивы язвы и обострения гастрит и дуоденита всегда сочетаются с инфицированием слизистой оболочки этой бактерией, включая и повторное заражение. Но наряду с инфекцией в возникновении язвы при язвенной болезни имеют значение и агрессивные факторы, прежде всего соляная кислота. Этим объясняется то, что язвы заживают несмотря на продолжающуюся псрсистенцию helicobacter pylori в слизистой оболочке только под влиянием антисекреторных препаратов. Имеются доказательства, что при гелнкобактерном антральном гастрите закономерно увеличивается содержание в крови гастрина, который не только повышает секрецию соляной кислоты париетальными клетками, но также и стимулирует их пролиферацию.

Патогенез хронического антрального гастрита, хронического дуоденита и антропилородуоденальных язв, ассоциированных с helicobacter pylori

Патогенез хронического антрального гастрита, хронического дуоденита и антропилородуоденальных язв, ассоциированных с helicobacter pylori

 

Клинико-морфологическая классификация геликобактерной инфекции

Целесообразно выделить несколько клинических форм пилорического геликобактериоза.

1. Латентная. Это практически здоровые люди, не предъявляющие жалоб, связанных с заболеванием ЖКТ. Инфицированность слизистой оболочки желудка helicobacter pylori может продолжаться на протяжении многих лет и протекать как «носительство», однако при гистологическом исследовании гастробиоптата этих лиц всегда обнаруживаются изменения, характерные для хронического гастрита, ассоциированного с Н Р.

2. Острый гастрит. В дебюте эта форма может проявляться болями, рвотой (иногда с содержанием в рвотных массах крови), диареей. При гистологическом исследовании выявляется нейтрофильная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки. Этот гастрит, как правило, переходит в хроническую форму. Адекватная противомикробная терапия может обеспечить выздоровление.

3. Хронический гастрит. Выделяют антральную (раннюю) и диффузную (позднюю) стадии. Отмечено, что при длительном инфицировании патологический процесс из антрального отдела распространяется на тело желудка, при этом атрофические изменения начинают превалировать над воспалительными и заболевание трансформируется в пангастрит.

4. Хронический гастродуоденит, чаше антропилоробульбит. Эта форма хронического гсликобактерного воспаления с вовлечением в процесс двенадцатиперстной кишки, преимущественно его проксимального отдела (до фатерова сосочка). Выраженность эндоскопических изменений бывает неодинаковой (слабой, умеренной, тяжелой). По результатам гистологического исследования биопсийного материала из дуоденума также выделяют три степени тяжести воспаления и его активности в зависимости от выраженности инфильтрации собственной пластинки и межэпителиальных пространств слизистой оболочки лимфоцитами, плазматическими клетками и нейтрофильными гранулоцитами. Учитывают также выраженность атрофии желез, желудочной метаплазии и наличие helicobacter pylori.

5. Язвенная болезнь с локализацией рецидивирующей, язвы в разных отделах желудка и/или двенадцатиперстной кишки (см. соответствующий раздел).

Инфекция helicobacter pylori - фактор риска возникновения рака и лимфомы желудка

При раке и лимфоме желудка инфицированность слизистой оболочки helicobacter pylori достигает почти 100% случаев.

При колонизации слизистой оболочки желудка helicobacter pylori практически всегда выявляется гистологическая картина, характерная для воспаления, которая исчезает только после эрадикации инфекции и прогрессирует, если инфицирование остается. Helicobacter pylori редко исчезает спонтанно, поэтому у инфицированных пациентов хроническое воспаление слизистой оболочки желудка остается на всю жизнь. А последствиями хронического гастрита, ассоциированного с helicobacter pylori, являются атрофия и кишечная метаплазия слизистой оболочки желудка. Такие изменений слизистой оболочки желудка относят к состояниям повышенного риска развития карциномы и лимфомы желудка. На основании тщательного изучения литературы группа экспертов ВОЗ сделала вывод, что инфекция helicobacter pylori является канцерогенной для человека, особенно если его инфицирование возникает с детства.